故事講述了大金剛，一只在軍警的圍捕下從帝國大廈摔下并且重傷的大猩猩。十年后，大金剛在喬治亞州亞特蘭大的一所大學醫療研究中心獲得了復活的機會。研究人員開發了人工心臟，并準備為大金剛進行心臟移植手術。然而，他們面臨著一個挑戰，需要找到與大金剛相同種類的血液。在眾人束手無策時，米奇意外地捕獲了另一只母猿并將其賣給了政府，以便為大金剛的手術提供必要的血液。艾咪，一位手術專家，負責執行這次手術。然而，手術后的大金剛與母猿逃回了它們的原生地，擺脫了人類的控制。軍隊隨即包圍了這兩只大猩猩，大金剛在炮擊中再次受到嚴重傷害。同時，母猿也在這次攻擊中被捕獲。為了營救母猿，大金剛將再次對人類展開肆虐。